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FDA授予Alrizomadlin [复制链接]

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年7月21日,FDA授予MDM2抑制剂Alrizomadlin(APG-)孤儿药资格,用于治疗IIB-IV期黑色素瘤患者。这是APG-继胃癌、急性髓系白血病、软组织肉瘤、视网膜母细胞瘤后,获得的第5项FDA授予的孤儿药资格认定[1]。

图1.FDA授予了亚盛医药的Alrizomadlin(APG-)孤儿药资格,用于治疗IIB-IV期黑色素瘤患者

MDM2抑制剂

MDM2(murinedoublemimute2,双微体2)是p53的重要抑制因子,当两者结合时,会使p53蛋白降解,活性降低,抑癌作用减弱。MDM2抑制剂可阻断MDM2-p53蛋白之间的相互作用,恢复野生型p53的抑癌功能[2]。

图2.MDM2抑制剂激活p53。在含有野生型或功能性p53的癌症中,通过MDM2拮抗剂抑制MDM2-p53的相互作用可重新激活p53[2]。

以MDM2-p53为靶点设计开发新型抗肿瘤药物,是治疗p53野生型癌症的一种颇有前景的治疗策略,也是当下全球肿瘤药物研发领域热点与重点之一。多项临床前研究已证实了MDM2抑制剂的活性和疗效,但临床活性不够乐观,合理的联合用药策略可能成为提高这些药物疗效的关键。

目前有代表性的在研MDM2抑制剂有RG(RO)、idasanutlin(RG)、AMG-(KRT-)、APG-、BI-、CGM、siremadlin(HDM)和milademetan(DS-b)等[2]。目前,大部分小分子抑制剂处于研发阶段,正在进行临床试验,但也有部分化合物由于种种原因终止了试验。APG-由于其惊艳的临床数据在众多小分子MDM2抑制剂中崭露头角。

APG-

Alrizomadlin(APG-)是一种口服、高选择性的小分子MDM2抑制剂,对MDM2具有高度结合亲和力,通过阻断MDM2-p53相互作用从而恢复p53肿瘤抑制活性。临床前研究表明,APG-单药在调节免疫应答中发挥多种作用,包括促进T细胞增殖,增强CD4+T细胞活化,上调肿瘤细胞中的PD-L1表达,以及增加M1巨噬细胞。在联合治疗中,MDM2抑制剂APG-可与PD-1阻断剂协同作用增强肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫[3]。

图3.APG-的化学结构[2]

APG-抗肿瘤疗效数据

在今年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,亚盛医药口头报告了APG-联合帕博利珠单抗的II期临床研究(NCT)最新进展[4-5]。该项研究是全球第一项MDM2抑制剂APG-联合免疫的研究,为免疫检查点抑制剂(ICI)耐药实体瘤患者提供了新的治疗选择。

小分子MDM2抑制剂alrizomadlin(APG-)联合帕博利珠单抗应用于经免疫肿瘤药物治疗失败的不可切除/转移性黑色素瘤或晚期实体瘤患者的II期临床研究初步结果。

PreliminaryresultsofaphaseIIstudyofalrizomadlin(APG-),anovel,small-moleculeMDM2inhibitor,in

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