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非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南2 [复制链接]

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摘要

近十年来,晚期非小细胞肺癌的治疗,尤其是靶向治疗,取得了极大的进展,分子分型是非小细胞肺癌实施靶向治疗的前提。选择准确、快速、恰当的检测方法,全面筛选出适用靶向药物的目标人群具有重要临床意义。本指南基于国内临床实践数据及结合中国国情,以国内已上市治疗药物及体外诊断检测试剂为导向制定,重在对分子病理检测实践的指导。其他靶基因及免疫治疗相关生物标志物只做简单概述,待更多实践数据的积累后更新。

正文

近十年来,晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗,尤其是靶向治疗,取得了极大的进展,可明显提高患者治疗的客观缓解率和延长无进展生存时间(PFS),并显著提高生活质量。分子分型是NSCLC实施靶向治疗的前提。研究数据表明,我国肺腺癌患者常见基因变异谱系与西方人群存在较大差异。选择准确、快速、恰当的检测方法,全面筛选出适用靶向药物的目标人群具有重要临床意义。同时,随着少见基因变异的不断发现以及靶向药物获得性耐药机制的完善,临床对基因检测的内涵提出了更多的需求。

另外,免疫治疗尤其是抗PD-1/PD-L1抑制剂的发展也显著改善了部分NSCLC患者预后。如何筛选免疫治疗潜在获益人群成为新的挑战。多项临床研究表明,NSCLC中肿瘤细胞PD-L1表达水平的高低与抗PD-1/PD-L1免疫抑制剂的疗效呈正相关。然而,PD-L1的检测和判读在临床实践中存在较多挑战。除PD-L1表达水平外,肿瘤突变负荷(TMB)以及肿瘤微环境等也与免疫治疗疗效存在一定的相关性。同时,分子病理检测的方法多样,包括Sanger测序、即时定量PCR(qRT-PCR)、荧光原位杂交(FISH)、二代测序及免疫组织化学(IHC)等,各种检测方法具有不同的优缺点,需根据检测内容及临床需求选择恰当的检测方法;单基因检测是现阶段广泛获批的检测方法,具有快速、易开展的特点;多基因检测可一次为患者提供多种基因变异信息。现阶段,多重PCR检测和小Panel二代测序试剂盒均已经获得国家药品监督管理局(NMPA)的批准,可同时检测多个基因变异;二代测序技术能够在DNA及RNA水平进行更多基因、多位点检测,是未来分子病理的发展方向。

多年来,国内临床和病理专家一直致力于NSCLC分子分型检测的规范化,并制定了相应的专家共识或指南,对如何选择检测人群、检测标本与检测方法,以及制定、优化规范化检测流程起到了重要作用。检测的标准化可提升检测结果的准确性,使患者更大程度上获益。随着临床对分子分型检测内涵需求的不断增加,尤其是我国临床实践数据的不断积累、检测问题的不断发现、新检测技术平台的应用,以及更多基因检测质控与多中心真实世界数据研究的积累,亟待更加全面的关于NSCLC分子分型检测的实践指导。

本指南基于国内临床实践数据、结合中国国情,以国内已上市治疗药物及体外诊断检测试剂为导向制定,重在对分子病理检测实践的指导。其他靶基因及免疫治疗相关生物标志物只做简单概述,待更多实践数据的积累后更新。分子病理实验室建设及管理规范请参照相应指南或专家共识,本指南不作过多赘述。

一、NSCLC基因变异及临床意义

NSCLC基因变异检测主要包括靶向治疗及免疫治疗相关分子病理检测。我国NSCLC患者分子变异谱不同于西方人群,主要体现在腺癌,包括常见变异基因表皮生长因子受体(EGFR,45%~55%)、KRAS(8%~10%)、间变性淋巴瘤激酶(ALK,5%~10%),少见变异基因ROS1(2%~3%)、MET(2%~4%)、HER2(2%~4%)、BRAF(1%~2%)、RET(1%~4%),以及罕见变异基因NTRK(1%)、NRG1/2(1%)、FGFR2(1%)等。除极少数病例存在共突变外,上述基因变异在同一个病例中普遍存在互斥现象。靶向治疗相关分子病理检测详见表1。免疫治疗相关分子病理检测(表1)包括PD-L1蛋白表达和TMB。其他生物标志物,如高度微卫星不稳定(MSI-H)在NSCLC中罕见。目前免疫治疗主要用于EGFR、ALK和ROS1基因变异阴性的NSCLC患者。近年来,肺癌分子微小残留病灶(MRD)的检测已受到广泛

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